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一致性评价中辅料问题的理解与分析

对于注l射用辅料的研究和标准，中国药典逐渐加大收载力度和提升标准要求。由于辅料与注l射剂的安全性密切相关，2015版中国药典已收录了23个注l射用辅料，未来还要增加一些。目前很多公布的药用辅料在命名中规格是不体现的，级别是体现的，需关注区分。 1 注l射剂中辅料选择的几点要求

①应保证辅料本身首先是安全，稳定的；

② 辅料要进行关联审评；

③ 纯度、生物负荷的要求要高；

④ 需要有相应的质量标准进行质控，质量标准可以企业自行拟定，如果中国药典中已有标准，应采用该标准进行控制，也可参照主流国家药典中的标准。

⑤特殊注l射剂可能要通过动物实验来确定辅料的安全性，而且替代方案、替代技术要建立起来。辅料更应与原料、包材整体关联研究安全性、有效性、稳定性和质量可控性，依从性方面可不作为主要研究内容。 2 对注l射剂一致性评价辅料要求

    注l射剂仿l制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿l制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。如附带**溶剂，应与参比制剂的**溶剂处l方一致。其中，对于辅料相同，也是有一定要求的——规格相同，但参比制剂中辅料的规格难以确定，理论上辅料的纯度高，细l菌内毒l素水平低，风险会减小。

    过量投料的问题，要参考ICH Q8的要求来进行。原则上不希望注l射剂过量投料，但在装量上可参照中国药典的要求有一定过量，以消除抽取溶液时残留部分对给药剂量准确性产生的影响。

 3 注l射用辅料质量要求

   质量标准问题，中国药典标准首先应要遵循。如中国药典未收载公布，需辅料企业自行拟定，进行选择时应考虑考察标准适用性—项目设置的合理性、方法适用性、限度合理性及样品是否符合标准等。

    辅料的功能性问题需要关注或考察辅料的功能性指标：如助悬剂羧甲l基纤维素钠的分子量及取代情况，表面活性剂的临界胶束浓度、较l大载药量、安全性、生物限度等都要研究说明。

   辅料生产工艺、质量、名称、标准要求等一定要满足生产要求或药典规定。否则需按照新辅料进行研究。

    新辅料，必须进行安全性评价首先保证辅料本身的安全性，对此CDE和药典委l员会都有公布相应的指导原则。

 4 不同功能性辅料的考虑

抑菌剂原则上注l射剂不允许使用。注l射剂本身又要保证无菌。对于不能通过灭菌方式达到无菌效果的注l射剂，过滤可能也存在问题，这种情况就必须在无菌条件下加入抑菌剂，且必须说明抑菌剂的规格、加入的原因及如何保证满足要求。

抗l氧化剂很多药物制剂*氧化，尽管会有很多方法来控制，如充惰性气体、加抗l氧剂及助抗l氧剂，抗l氧l化剂选择也是一个具体的问题。

缓冲剂

很多药物*水解，MAH制药开发，通过加入一定的缓冲对，可以起到防止药物快速水解的作用。

金属螯合剂药物水解及氧化，很多情况下是受金属离子的催化影响的，加入金属螯合剂通过螯合作用就能减小甚至消除该影响。美国EDTA用得相对较多，国内更推荐用依地酸钙钠。因为EDTA会螯合钙，会产生钙流失。因此在选择时，需要考量是长期使用还是短暂使用，如果短暂使用，可能用EDTA也是可以的。

填充剂填充剂主要是针对冻干制剂，起到填充保护的作用。冻干制剂在辅料选择时应考虑两个温度：一是低共熔点、一个是临界温度。如冻干保护剂（乳糖、甘露l醇、聚维酮及右旋糖酐等）及缓冲剂等选择时，都应考虑这两个关键温度。

增溶剂与表面活性剂相似，但是有一些性质不同，使用时应注意考虑其生物负荷和CMC（临界胶束浓度）。

渗透压调节剂用量有相应的要求，纯度要求较高，通过理论计算和实际测定结果通常会存在一定差异。

消泡剂

高分子物质，生产过程中易产生气泡，灌注时难于保证装量合格，熔封时不易操作，因此必要时加入，且必须进行说明。

对注l射剂而言，辅料因素始终是一个很重要的因素。在讲清楚处l方和工艺之前，必须先把辅料选择的依据讲清楚，辅料的来源、质量标准情况、规格、用量等必须阐述清楚。 这是必要条件，也是充分条件！

一致性评价仍将继续推进

取消大限，并不意味着药品一致性评价不搞了，也不是不重要，《公告》明确规定，要继续推进药品一致性评价。 提出的推进措施有：

一是按照时间服从质量要求，合理调整相关工作时限和要求。 对《国家基本药物目录（2018年版）》从 2018 年 11 月 1 日起施行并建立了动态调整机制，与一致性评价实现联动。 通过一致性评价的品种**纳入目录，未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。 化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿l制药， 自首l家品种通过一致性评价后，MAH，其他药品生产企业的相同品种原则上应在 3 年内完成一致性评价。 逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册。届时企业未提出延期申请的，视同 自动 放弃。

二是强化服务指导，全力推进一致性评价工作 。深入贯彻落实国l务院“放管服”改革要求，坚持引导、督导与服务并重，根据评价品种具体情况，分类处理、分别施策，进一步加大服务指导力度。 建立绿色通道，对一致性评价申请随到随审，加快审评进度。 企业在研究过程中遇到重大技术问题的，可以按照有关规定，与药品审评机构进行沟通交流。进一步加强对重点品种、重点企业的指导，组织现场调研和沟通，帮助企业解决难点问题。

三是加强配套政策支持，调动企业评价积极性。 通过一致性评价的品种，药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注，并将其纳入《中国上市药品目录集》； 对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，MAH国外注册，原则上不再选用未通过一致性评价的品种。 各地要在保证药品质量和供应的基础上，从实际出发完善集中采购政策；国家卫生健康委对《国家基本药物目录（ 2018 年版）》中价格低廉、临床必需的药品在配套政策中给予支持，**临床用药需求。

总之，药品一致性评价很必要，而病人临床治l疗也很重要，MAH国内注册，一个都不能少。所以，国家药监局在大限即将到来之前，出台《公告》也是一个初心不改、目标不变、力度不减，又结合实际的理性的政策调整，期待药企抓住机会。

一致性评价是怎样进行的？

企业从开展到较终完成一致性评价需要经历多个步骤，包括参比试剂遴选和采购、药学研究、 BE 试验、提出一致性评价申请等，其中核心步骤为药学研究和 BE 试验。

仿丨制药一致性的意义包括两方面，一是药学等效，

对于已在欧盟、美国或日本上市仿丨制药，在国内进行一致性评价时则享受到了较大的政策红利。CFDA 也在 100 号文中提出，对于已在国内上市的品种，可分为采用同一生产线同一处丨方工艺生产以及生产线或处丨方工艺不一致的两大类。前者可以以境外上市申报的生物等效性研究、药学研究数据等技术资料为基础提出一致性评价申请， CFDA 审评通过后可视同通过一致性评价；生产线或处丨方工艺不一致的品种，在 CFDA 审评通过后变更处丨方工艺，也可视同通过一致性评价。对于已在境外上市但未在国内上市的品种，无种族差异的，可使用境外上市申报的生物等效性研究、药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理总局提出上市申请，审评通过的视同通过一致性评价。

该流程的较丨大优势在于能够以境外上市申报的生物等效性研究和药学研究数据进行一致性评价申请，免去了药学研究和生物等效性试验这两个核心步骤，至少可以省去近 18 个月（药学研究+BE 试验）的时间，能够为企业节省大量的经费和时间，有助于在同品种一致性评价的竞争中处于领丨先地位。另一方面，美国、欧盟和日本的仿丨制药审评较为严格，同时 FDA 也会对临床试验机构或 CRO 进行审计，其 BE 试验结果绝大多是真实和规范的，能够较为顺利地转报国内并通过一致性评价。 我们也可以看出，目前拥有海外 ANDA 文号较多企业如华海药业就按照此路径进行了国内品种一致性申报，在申报品种的数量上遥遥领丨先。

在完成 BE 试验并确认生物等效之后，就能够进行资料整理并上报 CFDA 申请进行一致性评价。

按照CFDA发布的流程，一致性评价申请需要经过接收、形式审查、立卷审查、有因检查、审评和发布审评意见等步骤，并要求审评工作应当在受理后 120个工作日内完成。