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一致性评价之研究策略

口服固体制剂的一致性评价正在如火如荼的进行，液体制剂的一致性评价如期而至，在一致性评价的大背景下，杂质研究必不可少，如何科学合理适度的进行杂质研究成为了行业人士关注的焦点，结合我公司进行的多个一致性评价的品种，我们小结了杂质研究的策略，希望给各位同仁提供一种杂质研究的思路。

杂质研究的重要性：

原料l药合成工艺及贮存的稳定性              分析方法的可靠准确

药物制剂工艺及贮存的稳定性                 药品的安全有效。

杂质研究多少个算充分？

      例如：某一普通口服片l剂进口质量标准中收载了15个已知杂质，并制定了每一杂质限度。很多同仁唯进口质量标准或国外药典马首是瞻，花费大量人力和物理资源去设法获得那15 个杂质，较终研究结果显示在仿l制原料l药和仿l制制剂中仅有1～2个杂质含量在报告限以上、鉴定限以下，其余均是未检出，这样的研究就简单粗暴，属于重拳打在棉花上，cro国外注册，费时费力而且很可能研究不充分。

      又如某厂家福沙匹坦二甲葡胺原料l药合成工艺中最后一步反应又到了重金属Pd，厂家进行了原料l药中Pd含量检测，发现确实存在Pd残留10ppm，如果仅以重金属残留或炽灼残渣来控制显然是不科学的，必须单独建立Pd残留的检测方法并验证，根据EMEA/CHMP和FDA相关指导原则，因福沙匹坦二甲葡胺较终制剂为注射l剂，显然10ppm的限度使不合理的，根据TTC或PDE法计算限度更加合适，或者限度控制在1ppm更加合理。

甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件：

杂质研究策略：

1. 查询原研说明书，各国药典，TLC，LGC等杂质网站等资料，cro欧美注册产品，初步确定品种杂质情况；

2. 测定至少3批原研制剂（尤其近有效期的批次）的杂质谱；

3. 测定3批规模化生产的仿l制原料l药与仿l制制剂样品，并通过稳定性研究重点控制原料l药和制剂过程中的降解杂质；

4. 根据原l料药合成及制剂工艺，确定最后一步骤可能引入终产品的杂质。

5. 异构体杂质，尤其对映异构体杂质因单独控制，而不应通过旋光的形式控制；

6. 如果原料l药结构中存在潜在基因毒性杂质及其警示结构，重点关注原料l药的附产物及降解杂质，关注杂质的药理毒理学资料，并通过LC-MS，GC-MS确定限度；

7. 如果品种存在多晶型现象，还需重点关注晶型杂质，尤其稳定性差的晶型更应重点关注原料l药及制剂中进行的稳定性及晶型的转变；

8. 根据以上研究结果，较终质量标准中*制订有关物质检查项，同时制定杂质风险评估与控制策略树。（甚至可以采取更为大胆的做法，如果主成分规格很小（如滴眼l液，单剂量在毫克级或微克级），杂质与残留溶剂均*研究，只需在申报材料中阐明“经推算这些物质的每日较l高摄入量均小于每日临床安全摄入限度”即可。）

      总之，药品杂质研究贯穿原l料药工艺、制剂工艺和稳定性研究的各个阶段，如何科学、合理的进行研究，仁者见仁，智者见智，正所谓从实践中来，到实践中去。欢迎感兴趣的朋友互动交流。

      另外，我公司长期从事制药CRO业务，欢迎感兴趣的同仁交流合作

市场洗牌的另一大政策推手就是“三医联动”。不难判断，“两票制”继续推广、全面开花，将继续给医药企业带来巨大的成本压力；药占比和零加成、医药分开、分级诊疗等政策深化推进，医保价格管控以及由此延伸的集中采购模式变化，势必压缩本已十分微薄的仿丨制药利润空间。

　　较受市场关注的医保控费政策持续从严，不可避免地成为定局，“结余留用，合理**支分担”理念已被采购议价全面接受，进一步提高了公立医院二次议价的积极性；国家医保局履行支付方职能，牵头开展“4+7”带量采购，促使仿丨制药进入全新的量价博弈，市场门槛水涨船高的结果将加速部分药企和产品出局。

　　“带量采购的降价压力会直接减少市场参与者，但采购压价是否真能带来量的提升，尤其是自然销量的扩容，依然有待长期观察。”林建宁判断，一旦把价格降得很低，营销费用空间就很小，产业预期对此偏于保守，严峻的竞争局面会引导工业企业思考放弃院内市场，转而通过DTP扩展院外渠道。

　　除此之外，分级诊疗趋势下，cro，“医联体”组织结构愈发成熟，GPO对药品采购中标价的影响开始显现，一些GPO甚至出现跨省采购、多省联合采购，逐步打破省级招标的传统模式，全国一盘棋价格联动愈演愈烈。

东莞西典医药科技有限公司：

产品MAH合作，公司凭借丰富的仿丨制药开发经验，发挥产品开发方面的优势，与药品生产企业或销售企业合作，通过

           公司提供MAH合作，或共同持有MAH的方式，形成优势互补，建立长期共同发展的合作关系。

目前，国家医保局牵头的“4+7”带量采购正式落地，很可能的结果就是较终中标品种是国产仿丨制药，因为只有国产仿丨制药才可能把价格降下来，进口药、原研品牌药的价格绝不可能降到同等程度。

　　带量采购是新事物也是老事物，但过去要么只带量不采购，要么就是招采不合一，现在由医保局牵头开展，把通过仿丨制药一致性评价的药品先提出来，质量层次方面仿丨制药和原研药就没有区别了，都在同一个质量层次，这对于原研药企一定会造成较大冲击。

　　不过，通过一致性评价的品种，企业也不能过于乐观。如果仿丨制药品种通过一致性评价后先提价再议价，价格影响尚可接受，毕竟完成评价也需要投入成本，但如果依然按照此前各省招采价格再议价，那等于进一步拉低了产品中标价。

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产品研发外包服务（CRO），基于公司国际水平的产品研发体系（QbD），帮助国内企业完成“产品一致性评价”研

       发和报批，为制药企业开发在国内及欧美注册的仿丨制药。