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一致性评价中辅料问题的理解与分析

对于注l射用辅料的研究和标准，中国药典逐渐加大收载力度和提升标准要求。由于辅料与注l射剂的安全性密切相关，2015版中国药典已收录了23个注l射用辅料，未来还要增加一些。目前很多公布的药用辅料在命名中规格是不体现的，级别是体现的，需关注区分。 1 注l射剂中辅料选择的几点要求

①应保证辅料本身首先是安全，稳定的；

② 辅料要进行关联审评；

③ 纯度、生物负荷的要求要高；

④ 需要有相应的质量标准进行质控，质量标准可以企业自行拟定，如果中国药典中已有标准，应采用该标准进行控制，也可参照主流国家药典中的标准。

⑤特殊注l射剂可能要通过动物实验来确定辅料的安全性，而且替代方案、替代技术要建立起来。辅料更应与原料、包材整体关联研究安全性、有效性、稳定性和质量可控性，依从性方面可不作为主要研究内容。 2 对注l射剂一致性评价辅料要求

    注l射剂仿l制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿l制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。如附带**溶剂，应与参比制剂的**溶剂处l方一致。其中，对于辅料相同，也是有一定要求的——规格相同，但参比制剂中辅料的规格难以确定，理论上辅料的纯度高，细l菌内毒l素水平低，风险会减小。

    过量投料的问题，要参考ICH Q8的要求来进行。原则上不希望注l射剂过量投料，但在装量上可参照中国药典的要求有一定过量，以消除抽取溶液时残留部分对给药剂量准确性产生的影响。

 3 注l射用辅料质量要求

   质量标准问题，中国药典标准首先应要遵循。如中国药典未收载公布，需辅料企业自行拟定，进行选择时应考虑考察标准适用性—项目设置的合理性、方法适用性、限度合理性及样品是否符合标准等。

    辅料的功能性问题需要关注或考察辅料的功能性指标：如助悬剂羧甲l基纤维素钠的分子量及取代情况，表面活性剂的临界胶束浓度、较l大载药量、安全性、生物限度等都要研究说明。

   辅料生产工艺、质量、名称、标准要求等一定要满足生产要求或药典规定。否则需按照新辅料进行研究。

    新辅料，必须进行安全性评价首先保证辅料本身的安全性，对此CDE和药典委l员会都有公布相应的指导原则。

 4 不同功能性辅料的考虑

抑菌剂原则上注l射剂不允许使用。注l射剂本身又要保证无菌。对于不能通过灭菌方式达到无菌效果的注l射剂，过滤可能也存在问题，这种情况就必须在无菌条件下加入抑菌剂，且必须说明抑菌剂的规格、加入的原因及如何保证满足要求。

抗l氧化剂很多药物制剂*氧化，尽管会有很多方法来控制，如充惰性气体、加抗l氧剂及助抗l氧剂，抗l氧l化剂选择也是一个具体的问题。

缓冲剂

很多药物*水解，通过加入一定的缓冲对，可以起到防止药物快速水解的作用。

金属螯合剂药物水解及氧化，很多情况下是受金属离子的催化影响的，加入金属螯合剂通过螯合作用就能减小甚至消除该影响。美国EDTA用得相对较多，国内更推荐用依地酸钙钠。因为EDTA会螯合钙，会产生钙流失。因此在选择时，需要考量是长期使用还是短暂使用，如果短暂使用，可能用EDTA也是可以的。

填充剂填充剂主要是针对冻干制剂，起到填充保护的作用。冻干制剂在辅料选择时应考虑两个温度：一是低共熔点、一个是临界温度。如冻干保护剂（乳糖、甘露l醇、聚维酮及右旋糖酐等）及缓冲剂等选择时，都应考虑这两个关键温度。

增溶剂与表面活性剂相似，但是有一些性质不同，使用时应注意考虑其生物负荷和CMC（临界胶束浓度）。

渗透压调节剂用量有相应的要求，纯度要求较高，通过理论计算和实际测定结果通常会存在一定差异。

消泡剂

高分子物质，生产过程中易产生气泡，灌注时难于保证装量合格，熔封时不易操作，cro制药开发，因此必要时加入，且必须进行说明。

对注l射剂而言，辅料因素始终是一个很重要的因素。在讲清楚处l方和工艺之前，必须先把辅料选择的依据讲清楚，辅料的来源、质量标准情况、规格、用量等必须阐述清楚。 这是必要条件，也是充分条件！

产品技术转移是GMP认证检查的核心内容，也是产品研发和产品报批的关键内容。

技术转移作为产品从科研向产业化过度的关键步骤，需要按照产品技术的本身要求，密切与生产条件相结合，同时也需要符合相关的法规规范要求。产品技术转移项目，需要用科学合理的方法，以及按照规范的程序进行。

? 产品技术转移方案；

? 风险管理；

? 处丨方和工艺；

? 原材料及供应商；

? 质量标准：原辅料、包装材料、中间产品、成品；

? 分析方法验证

? 变更控制；

? 清洁验证；

? 工艺验证；

? 稳定性试验；

? 临床/生物等效性研究；

? 产品技术转移报告；

? 产品报批。

新的制药设施建成后，在进入产品的商业化生产前，首要的任务是产品的技术转移和产品的报批（新的生产批文的申请或原有生产批文的变更补充申请）。

产品技术转移需要遵循相关的法规规范，达到产品质量一致性的要求，并完成相应的产品审批。

产品技术转移项目，需要用科学合理的方法，以及按照规范的程序进行。

2016年3月5日，国丨务院办丨公厅发布《关于开展仿丨制药质量和疗丨效一致性评价的意见》（以下简称《意见》），成为中国医药企业正式开展仿丨制药质量与疗丨效一致性评价的纲领性文件。接下来，CFDA不断完善一致性评价细则，发布参比制剂、确定BE机构、开展相关培训等，企业也纷纷厉兵秣马，盘点自家资产，衡量利弊，抢2018大限。这无疑是一场竞速赛和竞时赛，品种能否占据**关乎生死存亡。

那么，抢得*丨一批一致性评价入场劵的品种将迎来哪些利好？它们会如何搅动市场竞争格局？**卡位优势的它们能否借助政策优势继续**市场？中国仿丨制药格局将会迎来什么样的变化？

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通过一致性评价有何好处？

众所周知的一个道理是，仿丨制药一致性评价将对我国医药工业的竞争格局产生深远影响，而通过一致性评价的品种将有望获得巨大益处。且*丨一批通过的品种无疑将成为“**品种”被热切关注。

那么到底有何益处？

首先获得好处是通过一致性评价的品种将在招标定价方面享受到政策红利。在目前的药品招标之中，除了妇儿丨科用药、急抢救用药、基础输液、低价药、谈判药品和精麻药品以外，其它药品招标仍然以“双信封”制度为主，在经济技术标评审过后还需要进行商务标评审，目前主要采取的是低价者中标的规则。

在本轮药品招标之中，各省区的中标价格已经呈现出联动态势，在某一区域内出现降价则会影响到其他区域的中标价，对于一些竞争较为激烈的品种而言，必须选择弃标维护价格体系还是牺牲价格维护市场份额，增加了企业维护价格体系的难度。所以我们看到的是，恒瑞的艾丨恒和信立泰的泰嘉等仿丨制药，在其它省份占据的市场份额与原研相比都在持续上升，但是在广州因为一品两规的原则，由于价格原因，cro国外注册，弃标，近几年市场份额持续下降。

但通过一致性评价之后，这种状况则出现改变。在药品招标中，通过一致性评价的品种在按质量进行竞价分组时将占有一定优势，能够避开未通过一致性评价的普通品种，从而以较为理想的价格中标。从新一轮招标规则来看，通过一致性评价的仿丨制药向原研药发起的冲击已经势不可挡。广东、江苏、青海、广西、河南等多地在新一轮招标政策中，均降低原研药质量层次或将仿丨制药一致性评价药品、首仿药、规模企业药品、欧美日上市销售等药品与原研药列入同一质量层次。这表明，随着仿丨制药一致性评价工作的完成，以往原研药单独分组、定价体系稳固的局面将不复存在。

此外，12月25日，深圳卫计委向社会发布《深圳市公立医院药品集中采购目录管理办法》，其中*丨一条即明确目录将**选择通过国家仿丨制药质量和疗丨效一致性评价药品，这是在医院招标层面对一致性评价品种大开通道。而甘肃在新近出台的招标规则也显示，通过一致性评价的仿丨制药，招标采用与创新药同样的方式，采取省市联合谈判的形式采购。

其次在CFDA层面也将获得大力支持。CFDA 在《 关于仿丨制药质量和疗丨效一致性评价工作有关事项的公告》中明确提出，cro产品技术转移， 同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。未能通过一致性评价的产品将退出公立医丨疗机构市场，通过一致性评价的品种将**会抢占这部分市场空间。另一方面， CFDA 允许通过一致性评价的药品在药品标签、说明书中使用“通过一致性评价”标识，有利于提升产品的品牌价值，通过一致性评价的药品有望凭借优质低价的优势抢占原研药的市场份额。

*三，可获得资金支持。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请*基建投资、产业基丨金等资金支持。

*四，在医保支付层面将获得支持。在医保层面，目前医保支付标准尚未出台，其中，一致性评价工作尚未完成是医保支付标准迟迟无法落地的一个重要原因。从此前发布的征求意见稿来看，按照通用名制定药品支付标准是趋势，这要求确保仿丨制药和原研药质量一致。而通过仿丨制药一致性评价占据招标优势的品种，将直接与跨国药企的原研品种同台竞争，原研药品牌优势减弱，仿丨制药借助“性价比高”的价格优势将实现突围。

随着一致性评价和药品审评审批制度改革的推进，未来中国仿丨制药行业的格局将出现重大变化。一致性评价对企业的技术能力和资金实力提出了较高的要求，cro，只有行业的**企业才能够同时具备以上的条件。随着一致性评价的进行，无法通过一致性评价的产品将难以获得市场准入，中小企业将陆续推出，优质仿丨制药市场份额将持续增加，行业集中度得到提升，在这个过程中产品质量层次较高，与原研药能够达到等效，在一致性评价中进展*的优质仿丨制药生产企业将占据先机，实现制剂出口海外规范市场的企业也能够利用转报程序加速推进自有产品一致性评价进程。

另一方面，药品审评审批制度改革提高了仿丨制药审评标准，减少了低质量供给。总体来看，未来仿丨制药行业竞争格局将得到优化，企业的市场份额和利润率都将得到提升。